Browsing by Author "吳柏逸"

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    以BDNF受體TRKB為標的開發治療退化性神經疾病之小分子促效劑藥物-以阿茲海默氏症果蠅模式為平台
    (2019) 吳柏逸; Wu, Bo-Yi
    細胞外Aβ-澱粉樣蛋白（Aβ）形成斑塊和胞內含磷酸化Tau蛋白質的神經纖維纏結（Neurofibrillary tangle, NFT）是阿玆海默氏症（AD）的兩個主要病理特徵。許多研究證明干擾斑塊和/或NFT的發生將會有助AD的治療。經研究顯示腦源性神經營養因子（BDNF）參與AD的發病機制，因其在AD患者腦中的表現會降低，研究發現BDNF對Aβ42和tau毒性具有神經保護作用。我的研究目標是利用果蠅阿茲海默氏症的疾病模式：（1）研究BDNF信息傳遞路徑對AD致病機轉中的作用;（2）以AD果蠅模式篩選有助益的小分子TrkB促效劑，並（3）研究這些促效劑的作用方式。我們發現以RNA干擾果蠅BDNF受體TrkB同源蛋白（Toll 6和Toll 7）的表現，加劇了Aβ42誘導複眼粗糙的表型，也增加細胞死亡的數目，以及類澱粉斑的沉積。顯示BDNF信息傳遞路徑確實伴演Aβ42誘導神經毒性中有一定的角色，此結果也合理化使用果蠅模式篩選TrkB促效劑收治療阿玆海默氏症的策略。以類黃酮及TrkB促效劑類似化合物為篩選目標藥物，在我們初步的篩選中，7,8-DHF, Wogonin, LMDS1及LMDS4可改善因Aβ42造成果蠅複眼退化的性狀，同樣的包括上述的四種小分子藥物及LM016也對因TauR406W突變蛋白造成果蠅背甲剛毛缺失的性狀有改善，進一步發現7,8-DHF，Wogonin，LMDS1及LMDS4降低Aβ42毒性的效果，可因Toll 6和Toll 7的表現下降而減緩，顯示上述藥物有部分是透過BDNF訊息傳遞路徑來改善阿滋海默氏症的病徵，未來我們將以類似方式檢查，藥物壓制TauR406W蛋白毒性是否也是經由強化BDNF息傳遞路徑而來，實驗也將以細胞死亡的數目，類澱粉斑的沉積，及磷酸化Tau蛋白質的表現量，強化上述論証，此外藥物處理是否改變BDNF息傳遞路徑下游基因(如CREB及GSK3β) 的表現量，將有助釐清我們篩選的藥物是否為TrkB促效劑。