Browsing by Author "李明霓"

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    DNA雙股斷裂修補變異參與台灣肺癌形成之機制探討
    (2004) 李明霓
    自1982年起，癌症即為台灣地區十大死亡原因之首位，而肺癌在台灣地區分別佔女性及男性癌症死亡率的首位及第二位。儘管目前醫學已相當進步，但對於肺癌分子致癌機制仍未完全釐清。目前所知，癌症形成的原因，部分是由於基因變異造成，如致癌基因 (Oncogene)活性過度增加、腫瘤抑制基因 (Tumor suppressor gene)失去活性或DNA修補基因變異所導致。由於DNA雙股斷裂 (Double-strand breaks, DSBs)對於基因體穩定性是很嚴重的傷害，因為它會導致染色體的不正常情形，如基因異質性喪失 (Loss of heterozygosity, LOH)；因此，我們想要了解這些DNA雙股斷裂修補基因(DSBR genes)若發生變異，是否參與台灣地區非小細胞肺癌 (non-small cell lung cancer, NSCLC)病人肺癌形成。在本研究中，檢查了三個DSBs修補基因BRCA1、BRCA2和XRCC5之DNA、RNA和蛋白質層面的變異情形；BRCA1與BRCA2參與homologous recombination (HR)，而XRCC5參與non-homologous end-joining (NHEJ)。研究結果發現在BRCA1基因部分：87位NSCLC病人發生LOH頻率為26.3% (20/76)，啟動子高度甲基化頻率為31% (27/87)，而其蛋白質和RNA變異頻率分別為28.7% (25/87)和29.9% (26/87)。在BRCA2部分：44.9% (31/69)病人發生LOH，啟動子高度甲基化頻率為39.1% (34/87)，而36.8% (32/87)的病人其RNA有顯著下降的情形，並且其變異與癌症型式為肺腺癌 (lung adenocarcinoma) (P=0.017)與年齡較大 (P=0.035)的病人有關。在XRCC5部分：37.3% (25/67)病人發生LOH，啟動子高度甲基化頻率為21.8% (19/87)，18.4% (16/87)蛋白質表現降低，27.6% (24/87)病人RNA表現下降，且其變異與癌症型式為肺上皮細胞癌 (squamous carcinoma, SQ) (P=0.031)和有吸菸 (P=0.043)的病患較有關。綜觀以上，研究中的BRCA1、BRCA2和XRCC5，任一蛋白質層面 (除BRCA2以mRNA計)發生變異的有54人，佔總研究人數87人的62.1%，並且發現在87位病人中，此三基因同時發生變異的只有4位，暗示HR與NHEJ在肺癌形成的的過程中，這二個修補路徑均具有相當的重要性。另外，我們還檢查了DNA傷害反應誘發p53蛋白表現情形，發現87位NSCLC病人中，52.8% (46/87)病人的p53有不正常累積的現象，同時發現這些病人多為SQ型式 (P=0.006)，並多屬於肺癌晚期 (P=0.044)的病患。 本研究為首篇對DNA雙股斷裂修補基因：BRCA1、BRCA2和XRCC5與非小細胞肺癌形成，做一完整的DNA、RNA和蛋白質之研究，而研究結果亦顯示：DNA雙股斷裂修補基因變異，在非小細胞肺癌的形成中扮演重要角色。