Browsing by Author "鄭凱駿"

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    AGG 插入對於導致 X 染色體脆折症的 CGG 三核苷酸重複序列形成的髮夾型結構與結構動態學的影響
    (2020) 鄭凱駿; Cheng, Kai-Chun
    染色體脆折症是一種常見的遺傳神經性疾病，其發病原因與人體中 FMR1 中 CGG三核苷酸重複序列不正常擴張有關。在正常個體中，CGG 重複次數低於54次，並會穩定地傳給子代；發病的個體中，CGG 重複次數大於200次，造成 FMR1 基因啟動子甲基化區域過多，使腦部無法正常生成 FMRP (Fragile X Mental Retardation 1 fusion protein)，進而影響智力上的發展。 正常人體中，每8到11個CGG序列存在著1個 AGG 的中斷，且約 65%個體中的 FMR1 5’UTR 的 CGG 重複序列中含有兩個AGG的中斷，但AGG 序列對於 CGG 重複序列的影響仍尚未釐清。因此我們利用單分子螢光共振能量轉移光譜，配合圓二色性光譜，對於 CGG 重複序列與插入 AGG 的 CGG 重複序列做一系列的結構與結構動態學的研究。研究結果顯示富含 CGG 的重複序列在生理相關鹽類濃度下，難以形成鳥嘌呤四聯體，CGG 重複序列的主要構型為接近對齊之露出1個核苷酸的突出的髮夾型結構，透過時間解析發現奇數重複次數的CGG 重複序列存在髮夾型結構的滑動現象，但以後的序列以露出1個核苷酸的突出髮夾型結構為主。當插入一組 AGG 後的序列以露出1個及3個核苷酸的突出髮夾型結構兩種構型為主，與 CGG 重複序列相同都有髮夾型結構的滑動，但平衡向露出3個核苷酸的突出髮夾型結構偏移。插入兩組 AGG 後依中間的 CGG 重複次數分成奇數間隔組與偶數間隔組，奇數間隔組以露出3個核苷酸的突出髮夾型結構為主，偶數間隔組則有露出1個及3個核苷酸的突出髮夾型兩種主要結構，但無論是奇數間隔組或是偶數間隔組皆沒有觀察到構型之間的轉換。 根據本實驗室先前提出的擴張理論，CGG 重複序列傾向形成對齊或接近對齊髮夾型結構，較易進行不正常的擴張而變成更長的序列，而髮夾結構的滑動重組可使序列在擴張後回到對齊或接近對齊髮夾型結構而繼續擴張形成循環。而本篇論文發現，插入一組 AGG 後序列構型由長突出髮夾型結構轉變成接近髮夾型結構的速率降低，減緩了序列的擴張，插入兩組 AGG 後序列的構型則是穩定不易產生滑動的，使序列在複製時更不會被擴張，因此我們認為 AGG 插入對於結構動態滑動至利於擴張的對齊髮夾型結構動態平衡影響，是抑制 CGG 重複序列擴張的可能原因。