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    第八型脊髓小腦運動失調症之果蠅模式建立與致病機制研究
    (2005) 項聖文; Sheng-Weng Hsiang
    壹、中文摘要 脊髓小腦運動失調症（SCAs）為一群退化性神經疾病，其特徵為小腦功能異常，但也常伴隨中樞神經系統其他部位神經性異常，第八型脊髓小腦運動失調症（SCA8）與染色體13q21上的SCA8基因3’端非轉譯區CTG三核酸重複序列擴增相關。本研究嘗試建立SCA8 果蠅模式以供致病機制之研究，將CTG重複序列表現於果蠅複眼時，會造成感光細胞退化，顯見重複序列為致病的重要因子，以原位雜合顯示細胞含重複序列的核酸分子，會聚集於核內形成核酸聚點(RNA foci)；此外先前研究由基因序列分析顯示SCA8不含顯著的開放譯讀區(ORF) ，推論SCA8不會有蛋白質產生，然而以綠螢光蛋白基因接在SCA8尾端轉殖果蠅，發現綠螢光蛋白可因SCA8的轉錄而表現，顯示SCA8基因可能合成蛋白質產物；將SCA8含重複序列的ORF表現時，亦會造成感光細胞退化，且含重複序列核酸會於核內形成核酸聚點，無法輸送至細胞質轉譯成有毒的聚白胺基酸蛋白。由上我們得知重複序列在核酸階層即可造成細胞毒害，文獻指出含CUG重複序列可藉與muscle-blind及PKAAP等核酸結合蛋白形成核酸聚點，降低這類核酸結合蛋白的表現量，而增強CUG重複序列對細胞的毒害；將SCA8果蠅模式置於這些基因缺失的背景下，我們的確發現複眼性狀受到影響。此外我們也發現熱休克蛋白(Hsp70)可減緩果蠅模式的性狀，由此結果推論蛋白質不正常摺疊可能為SCA8致病機制之一。由於SCA8與KLHL1基因（actin結合蛋白）的5’端共用一段DNA序列，且均表現於腦部，我們也試圖了解KLHL1在SCA8的致病機制中是否扮演一定角色；單獨表現KLHL1蛋白於果蠅複眼並未造成明顯性狀，將SCA8重複序列與KLHL1共同表現於感光細胞，也未增加複眼之退化，初步認為KLHL1並非導致SCA8的主因。