Browsing by Author "Chang, Yu-Pei"

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    探究人類降鈣素雙位點突變變異體其低聚性的原因
    (2023) 張玉蓓; Chang, Yu-Pei
    不可逆的聚集行為經常會大幅度地限制胜肽藥物的治療效果。舉例來說，人類降鈣素（human calcitonin, hCT）是一種由32個胺基酸所組成的胜肽激素，由甲狀腺的濾泡旁細胞（C-cells）所分泌，其在生物體中有著調節血鈣水平及維持骨骼型態的生理功能，因此能夠用於治療骨骼等相關疾病，像是骨質疏鬆症和佩吉特氏病等。但由於蛋白質聚集且形成澱粉樣蛋白纖維的傾向很高，導致其作為藥物的潛力受到限制。目前的臨床藥物則由低聚集傾向的鮭魚降鈣素（salmon calcitonin, sCT）所取代，sCT的序列中在N末端也和hCT一樣，具雙硫鍵連接而成的環形結構，但有16個胺基酸的位置與hCT不同，序列同源性很低，部分患者服藥後產生嚴重的副作用。以往的研究證實，Tyr-12和Asn-17兩個位點在誘導hCT 纖維化中起著關鍵作用，雙突變可大大地增強其抗聚集特性。在這項研究中，我們分別檢查雙突變（Y12LN17H）和單突變hCT（Y12L、N17H）形成寡聚物或α-螺旋構形的難易程度，透過比較來了解雙突變體聚性降低的原因，並幫助了解 hCT 纖維化的機制。另外，我們還參考預測軟體及其他文獻的建議繼續尋找更為優化的變異體，透過一系列實驗觀察了解新變異體的聚集特性，雖然結果不如預期，並無法超越原本的雙突變變異體使蛋白質聚性再度降低，然而有這些新變異體的實驗結果比較，協助我們更進一步推測雙突變變異體聚性很低的原因，期望我們的發現也將有助於設計治療性胜肽藥物。