學位論文
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Item 不對稱有機催化之手性藥物合成(2019) 鄭祐松; Cheng, You-Song小分子有機催化劑介導的有機催化反應自20世紀萌芽，到了2000年初開始蓬勃發展，透過有機合成所製備因應不同有機合成策略，十餘年的發展能量始終維持高檔，溫和的操作手法與對環境友善的重視，讓有機催化逐漸取代傳統的金屬催化，同時顯示此領域在有機合成的重要性。純手性藥物合成策略開發，長年來熱度不減，製備純手性藥物在於避免另一鏡像異構物於生物體內產生相異的生理表現，使用有機催化策略獲得高光學純度的純手性藥物，替代有潛在污染風險且操作較為複雜的金屬試劑反應，便是個重要課題。 使用Ｌ-脯氨酸衍生之三苯基矽醚做為有機催化劑，在反應環境中添加醛類和外消旋硝基苯基丙烯醇分子，進行二級胺催化反應，利用醛類與二級胺縮合形成掌性烯胺中間體，加成至外消旋硝基苯基丙烯醇，過程中進行了不對稱催化連鎖Michael/acetallization反應，生成高鏡像選擇性的多取代四氫吡喃分子，具有五個連續掌性中心，同時反應中伴隨著外消旋化合物的動力學分割現象，也分割了具高光學純度的硝基苯基丙烯醇，所得兩種掌性化合物中，多取代四氫吡喃產物利用官能基轉換可生成艾杜醣醛酸衍生分子，是作為肝素的前驅物，硝基苯基丙烯醇則為高經濟性的氨基羥基丁酸衍生物，亦是氨肽酶和HIV-I蛋白酶抑製劑的主要骨架。 另一方面，使用掌性布忍斯特酸催化含羥基異噁唑分子，產生掌性相對離子中間體，配合吲哚進行親核性Friedel-crafts加成反應，也成功掌性四級α-胺基酸衍生產物，並建構兩個連續四級碳中心，有效結合兩個具活性的芳香化分子，吲哚類四級α-胺基酸是作為HIV反轉錄抑制劑的重要分子，擁有極佳的藥物半效應濃度；因此經由不對稱有機催化劑，反應過程中具活性的掌性中間體能有效地掌控純手性產物的生成，此文兩種合成策略期盼對製備掌性藥物的未來發展也有微薄奉獻。