學位論文
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Item 以阿茲海默氏症小鼠初級細胞培養和動物模式評估具TrkB促效劑潛力化合物之治療效果(2021) 李佳瑜; Li, Chia-Yu阿茲海默氏症(Alzheimer' s disease, AD)是目前最常見的神經退化性疾病之一，至今尚無顯著有效的治療方法，該疾病會導致認知和行為問題，不論是對於個人或社會都造成極大的負擔。AD在病理學上主要有兩個病徵：類澱粉蛋白(β-amyloid peptides , Aβ)堆積成的斑塊(plaques)及Tau蛋白的過度磷酸化所導致的神經纖維糾結(neurofibrillary tingles, NFTs)。許多研究顯示AD病患腦中之腦源性神經滋養因子(Brain-derived neurotrophic factor, BDNF)濃度較正常人低，且此現象可讓更多的Aβ生成。BDNF結合其受體原肌球蛋白相關激酶B(tropomyosin-related kinase B, TrkB)可調節長期增益效應(long-term potentiation, LTP)、突觸可塑性和神經元分化等，因此增強BDNF/TrkB訊號傳遞成為AD治療之潛力策略。7,8-二羥基黄酮(7,8-dihydroxyflavon, 7,8-DHF)是目前已知的最佳TrkB促效劑，可與細胞膜上的TrkB受體結合並引發受體之同源二聚化而啟動下游之訊息傳導。本研究使用7種與7,8-DHF結構類似，以及8種與Coumarin結構相似之化合物，篩選出具潛力之TrkB促效劑。首先確定Aβ25-35對小鼠海馬迴初級細胞培養的有效傷害濃度為5 µM，以建立AD體外模式篩選平台；我們以此平台篩選出最具神經保護之化合物ZN014進入動物實驗。我們以透過立體定位注射Aβ25-35到小鼠海馬迴CA1區建立AD小鼠模型，再評估7,8-DHF與ZN014對AD動物模式之效用，用藥期間進行一系列行為實驗，結果顯示ZN014可有效改善Aβ25-35所導致的短期記憶受損。在病理與分子機制分析上，我們利用免疫組織化學染色和西方墨點法分析小鼠海馬迴組織，結果表示ZN014可改善Aβ25-35所導致的神經細胞缺失，也可以緩解小鼠海馬迴的神經發炎。ZN014可能是藉由降低神經發炎以保護神經，進而改善因Aβ25-35所導致的記憶受損。綜合上述結果ZN014也許可以開發成具有AD治療潛力的藥物。