學位論文

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    探討中草藥純物質 PN 衍生物作為治療阿茲海默氏症藥物之開發與機轉
    (2023) 陳品蓉; Chen, Pin-Jung
    阿茲海默症 (Alzheimer’s disease, AD)是常見的神經退化性疾病之一， 罹患的人數隨著人口邁向高齡化社會而逐漸增加，患者會有記憶、學習以及語言能力的缺失。 為了開發治療藥物，我們之前利用 DiBAC4(3)膜電位螢光染劑， 篩選可以減緩 Aβ 寡聚體誘導神經細胞發生不正常去極化的純物質， 藉此平台得到一種源自白芍中草藥的純物質，暫時命名為 PN，已發現 PN 會透過調節NMDA receptor 減緩 Aβ 寡聚體所導致的神經細胞不正常去極化。 本研究旨在以 PN 為基底尋找有效或更有效之 PN 衍生物。 目前階段篩選了 6 種 PN 衍生物暫時命名為 PN1~PN6，發現其中的 PN4 可以改善 Aβ 寡聚體所誘導的神經細胞不正常去極化， PN4 具有類似 AMPA 受體拮抗劑以及 NMDA 受體拮抗劑的特性，可以改善 AMPA 及 NMDA 所導致的神經細胞不正常去極化， 藥物機轉則發現 PN4 能降低 Aβ 寡聚體以及 NMDA 所誘發之上升的磷酸化 ERK 分子；使用阿茲海默症模式小鼠 J20， 以皮下注射方式給予小鼠 PN4， 其對於小鼠的基本生理參數像是體重、發炎指標 GOT、 GTP 以及肝腎組織切片觀察， 皆不會有不良影響， 進一步在動物行為方面發現， 模式小鼠在給予 PN4 後，其在巴恩斯迷宮所檢測之學習記憶以及新物體辨識之辨識記憶並無改善效果，但在莫氏水迷津所檢測之長期空間記憶方面則有顯著的改善。 綜合以上， PN4 可能透過拮抗 AMPA 受體以及 NMDA 受體， 藉以減緩 Aβ 寡聚體所導致的神經細胞不正常去極化，且改善阿茲海默症模式小鼠 J20 長期記憶缺失的現象， 希望最終能開發一種對於治療阿茲海默症患者有所助益的藥物。
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    中草藥純物質TR及AG透過麩胺酸接受器減緩Aβ誘導之神經病變
    (2016) 郭力禎; Kuo, Li-Chen
    阿茲海默症(Alzheimer’s disease, AD)是常見的神經退化性疾病，導致病患逐漸喪失記憶並產生認知功能的障礙，本研究探討可以減緩Aβ誘導神經病變的中草藥及其機轉。研究指出Aβ 寡聚體會過度活化麩胺酸接受器，包括AMPA receptor、NMDA receptor、Kainate receptor及mGluR1/5，進而造成神經細胞不正常去極化、導致細胞死亡。利用DiBAC4(3)膜電位螢光染劑做為藥物篩選平台，可以觀察到Aβ寡聚體誘導神經細胞不正常去極化的現象，於之前利用此平台篩選所得的幾種有效中草藥物中，目前針對其中兩種純物質進行進一步研究，暫時分別命名為TR及AG，發現TR及AG會調節NMDA接受器或AMPA接受器來減緩神經不正常去極化。在藥理機轉方面，我們推測AG可能參與未在本研究探討的訊息傳遞分子範圍，因此尚未找到其有效機轉，然而AG具有類似NMDA接受器拮抗劑及AMPA接受器拮抗劑的特性，提供未來臨床阿茲海默症患者一個具潛力性的治療及解決方案。