學位論文

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Has files: YesSubject: search.filters.subject.小腦萎縮症

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    以chaperone、proteasome為目標的多麩醯胺小腦萎縮症治療策略
    (2013) 龔品睿; Pin-Jui Kung
    在多麩醯胺居間的疾病中，轉譯CAG三核苷酸重複的擴增造成各自的蛋白中包含一長的多麩醯胺鏈，在神經細胞之細胞核和細胞質中形成聚集。熱休克蛋白可防止蛋白錯誤摺疊及聚集。泛素蛋白酶體系統的活化亦會幫助不正常摺疊蛋白的降解。本研究目標在建立細胞系統，用來鑑定可增強熱休克蛋白/蛋白酶體功能的化合物/中草藥，來治療多麩醯胺疾病。利用螢光報告基因的細胞檢測，本研究發現NH014-1及NC001-8化合物可增強HSF1、HSPA8和HSPA1A表現，NH005和NH006中草藥可增強蛋白酶體功能。另外，本研究建立誘導表現SCA17 TBP/Q36~79的Flp-In SH-SY5Y細胞株，螢光顯微鏡檢視及Metamorph軟體分析顯示，retinoic acid誘導分化後，表現的TBP/Q79蛋白形成聚集，並伴隨神經纖維生長減緩(包含突出、分支數)。化合物/中草藥處理表現TBP/Q79及誘導神經分化的SH-SY5Y細胞後，聚集抑制的情形顯示NC001-8、NH005、NH006為有潛能治療策略。
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    第二及十七型脊髓小腦共濟失調症之分子檢測及SCA17 TBP擴增淋巴細胞的氧化壓力研究
    (2006) 陳玢璘; FL Chen
    摘要 脊髓小腦共濟失調症(SCA)為一群神經退化性疾病，其主要特徵為小腦功能異常，有時也會出現其他神經異常情況，其中第二型及十七型SCA (SCA2、SCA17)和蛋白轉譯區CAG三酸重複擴增相關。SCA17致病基因位於染色體6q27位置，其產物為轉譯起始因子TATA binding protein (TBP)。本研究利用基因型分析(genotyping)技術，首先分析台灣地區包括正常人族群、運動失調症患者、PD患者、AD患者、精神病患者及其他神經疾病族群SCA2、SCA17基因CAG重複範圍，結果於SCA2中發現1個位於正常及擴增範圍邊界的對偶基因(32個重複)，及4個擴增的致病對偶基因(35、40、48及49重複)，於SCA17中則未發現擴增的致病對偶基因，但觀察到5個邊界的對偶基因(44~46重複)。為了了解致病機轉，本研究建立了正常人及SCA17病人的EBV轉型淋巴細胞，並架構了包含 3~61 CAG三核重複的 TBP cDNA，表現於SK-N-SK細胞，利用氧化劑t-butylhydroperoxide (TBH)來檢測這些表現正常與擴增CAG三核重複的細胞對氧化壓力的忍受度。細胞存活及SOD活性定量結果顯示，與表現正常TBP基因的細胞相較，表現擴增TBP基因的細胞對於氧化壓力的忍受度會下降。利用定量蛋白體學方法，比較正常人及SCA17病人淋巴細胞的蛋白表現，初步結果發現一些熱休克蛋白及氧化壓力相關蛋白表現的變異。