學位論文

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    Rab18透過Wnt訊息傳遞路徑調控出生後小鼠側腦室下區神經幹細胞功能
    (2024) 郭雅琳; Guo, Ya-Lin
    成年哺乳類動物的大腦中有兩個腦區存在神經幹細胞，且終其一生負責成年神經元新生。其中一個腦區位於側腦室的腦室下區 (subventricular zone, SVZ)，位於此處的神經幹細胞 (neural stem cell, NSC) 會產生大量的神經母細胞 (neuroblast)，而這群神經母細胞會沿著吻測遷移流 (rostral migratory stream)遷移至嗅球 (olfactory bulb, OB)，進而分化成中間神經元 (interneuron)。胚胎發育時期，Wnt訊息傳遞路徑會維持神經前驅細胞 (neural progenitor cell) 的增殖，且近期研究發現Wnt訊息傳遞路徑對於成年神經元新生是必要的。Rab18是Ras相關的小GTP酶Rab家族中的成員之一，實驗室先前研究發現Rab18會活化Wnt訊息傳遞路徑。因此我們提出Rab18可能透過Wnt訊息傳遞路徑調控出生後小鼠的神經元新生的假設。我們取出生後第七天小鼠SVZ的神經幹細胞培養成初代神經球，發現Rab18會透過Wnt訊息傳遞路徑促進出生後小鼠SVZ神經幹細胞的增殖。銀杏內脂A (Ginkgolide A, GA) 以及銀杏內脂B (Ginkgolide B, GB) 是銀杏萃取物含量較高的成分。過去實驗室發現，GA和GB皆會活化Wnt訊息傳遞路徑，且GA會促進Wnt目標基因的表達，而GB則會透過Wnt訊息傳遞路徑促進神經幹細胞分化成神經元。因此我們提出當Rab18缺失時，GA和GB能夠挽救出生後小鼠SVZ神經元新生的假設。發現當Rab18缺失的情況下，GA能夠挽救出生後小鼠SVZ神經幹細胞增殖，而GB能夠挽救出生後小鼠SVZ神經幹細胞分化成神經元。綜合以上結果，Rab18會透過Wnt訊息傳遞路徑調控出生後小鼠SVZ神經元新生。
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    Rab18在哺乳時期母鼠的成年神經元新生中所扮演的角色
    (2015) 周雅文; Chou, Ya-Wen
    在成年哺乳類大腦中，神經元新生持續發生於嗅球與海馬迴的齒狀迴。嗅球神經元新生的功能在於氣味的辨認與產生育幼行為；而齒狀迴神經元新生的功能則是空間學習以及抗憂鬱。Rab18是Ras相關的小GTP水解酶Rab家族中的一員。有趣的是，Rab18基因剃除母鼠的育幼行為是受損的，而成年神經元新生被阻斷的母鼠也無法執行育幼行為，讓我們懷疑Rab18與成年神經元新生有關。文獻指出在神經內分泌細胞中，Rab18負調節多巴胺的分泌；而多巴胺已知會抑制成年神經元新生及泌乳激素釋放。根據這些發現，我們假設在哺乳時期，Rab18會透過負調節多巴胺的釋放，使泌乳激素上升，進而調節成年神經元新生，使母鼠能夠執行育幼行為。我們發現在哺乳時期的Rab18缺失的母鼠成年神經元新生降低，並且在兩個神經幹細胞存在的微環境，即側腦室下區和齒狀迴顆粒細胞下區中，神經幹細胞及神經母細胞的密度和增生也比野生型母鼠低。此外，我們也發現在產後第一天， Rab18剃除母鼠血清中的泌乳激素濃度較低，而中腦的多巴胺則較高。以上研究顯示在哺乳時期，Rab18可能會透過負調節多巴胺的分泌，使得由泌乳激素居中調節的成年神經元新生上升。然而，當對Rab18剃除母鼠皮下注射泌乳激素後，儘管牠們的成年神經元新生回復到和野生型相當的程度，牠們的育幼行為仍然是失常的，顯示由Rab18在哺乳時期透過泌乳激素所調節的成年神經元新生並非誘發育幼行為的唯一因素。