學位論文
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Item 脊髓小腦運動失調症：SCA2、SCA14的遺傳檢測及擴增SCA17 TBP蛋白與HMGB1蛋白的交互作用分析(2007) 陳襄銘; Hsiang-Ming Chen脊髓小腦運動失調症(Spinocerebellar ataxia；簡稱SCA)，為一種異質性的神經退化性疾病，大部分起因為特定基因上三核苷重複擴增的結果，患者在小腦、腦幹、脊髓以及週邊神經系統會出現漸進式的退化現象。現在已知的脊髓小腦運動失調症約有28種亞型，本研究第一部份將重點放在屬於三核苷重複擴增的第二型(SCA2)以及不屬於三核苷重複擴增的第十四型(SCA14)的遺傳分析。這兩型的致病原因分別為Ataxin-2基因的CAG三核苷重複擴增和protein kinase Cγ (PRKCG)基因的突變。首先會對長庚醫院神經內科所提供的正常人(179位)、運動失調症(ataxia)患者(15位)、帕金森氏症(Parkinson's disease)患者(137位)、失智症(dementia)患者(124位)、震顫(tremor)患者(84位)及其他神經疾病患者(舞蹈症、肌張力異常症等，41位)進行SCA2 CAG三核苷重複擴增的分子檢測，結果並未發現任何Ataxin-2 CAG重複擴增的等位基因。在SCA14的遺傳分析方面，利用PCR增幅及DNA定序，檢視了30位帕金森氏症徵候群(Parkinsonism)患者PRKCG基因最常被報導發生突變的表現子(exon) 4及5，結果亦未發現任何突變。本研究的第二部份著重在分析SCA17 TBP蛋白與HMGB1蛋白的交互作用。首先製備包含20、45、61個麩醯胺的N端TBP (nTBP-Q20/Q45/Q61)及全長TBP (fTBP-Q20/Q45/Q61)的GST融合蛋白，再利用石英晶體微量天平(Quartz Crystal Microbalance)來量測TBP重複擴增對其與HMG1分子間交互作用的影響，結果發現N端TBP或全長TBP與HMG1之間的交互作用相同，但不同polyQ長度之TBP蛋白與HMG1之間的交互作用不同，其中以nTBP-Q45的結合力最強(ΔHz = 13.0)，nTBP-Q61的結合力最弱(ΔHz = 4.3)。故推測HMGB1可能和TBP的polyQ部位結合。Item 脊髓小腦萎縮症第17型轉殖小鼠之呼吸變異性與聲門功能異常(2008) 林孟緯; Meng-Wei, Lin脊髓小腦萎縮症（spinocerebellar ataxia）是一種體染色體顯性遺傳的神經退化疾病。脊髓小腦萎縮症各型的基因表現不同、臨床上的病徵上也各型不一，但主要病因皆是小腦的區域產生損傷，尤其是Purkinje cells。脊髓小腦萎縮症第十七型的致病因子則是由於TATA-box結合蛋白（TATA-box binding protein; TBP）有不正常的CAG三核苷擴增，臨床上的症狀包含了行動遲緩、運動失調局部張力不全、眼球震顫、發聲與吞嚥困難、以及認知功能障礙。發聲與吞嚥的動作與呼吸道肌肉的調節有著密切關係，有些患者於疾病晚期在進食時因為異物進入呼吸道而引起吸入性肺炎，病因而導致死亡，因此可能暗示了聲門，甚至是呼吸功能的調節有異常的情形。但是臨床上有關於脊髓小腦萎縮症第十七型呼吸功能的研究卻甚少。本研究是利用whole body plethysmography 來測量這些未拘束之清醒脊髓小腦萎縮症第十七型轉殖小鼠的呼吸功能，並與正常野生型小鼠相比較，以瞭解呼吸是否發生異常情形，並於麻醉的模式下以辣椒素興奮其肺迷走神經C纖維，引起反射，觀察其喉返神經的變化。實驗結果發現，脊髓小腦萎縮症第十七型轉殖小鼠於出生後的第三週出現呼吸不規律，呼吸週期變異性大，且呼吸頻率較慢的現象。但是在給予3%或5％二氧化碳刺激之後這個呼吸變異性會逐漸降低至與野生型無顯著差異。此外，投予0.625 μg/kg以及1.25 μg/kg之辣椒素興奮肺迷走神經C纖維引起肺化學反射，結果是野生型小鼠呼吸暫停，支配聲門運動的喉返神經活性增強，但是轉殖小鼠在興奮後的呼吸暫停時間較短，且喉返神經反應較弱。轉殖小鼠呈現呼吸的變異性以及喉返神經反射性反應微弱，暗示了脊髓小腦萎縮症第十七型轉殖小鼠的呼吸功能與聲門運動的調控是有障礙的。