學位論文
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Item 大鼠膀胱病變的機轉及治療策略(2023) 鍾政勳; CHUNG, Cheng-Hsun膀胱的主要功能是暫存和協助排尿。糖尿病是一種代謝性疾病，會導致許多並發症，包括糖尿病膀胱功能障礙和下泌尿道症狀。與普通人群相比，糖尿病患者中風的風險是普通人群的兩倍。中風是一種疾病，其病因為流向大腦的血流不暢所導致。尿失禁通常是急性半球中風的後遺症。另一方面，環磷酰胺是臨床上用於治療腫瘤疾病的化療藥物。然而，其有毒代謝物會導致出血性膀胱炎和膀胱過度活動。Exendin-4 (Ex-4) 是一種腸促胰島素藥物，已獲准用於糖尿病治療和神經元保護。然而，臨床上需要頻繁注射該藥限制了其應用。我們製備了含有Exendin-4的奈米顆粒 (Ex-4-loadedpoly (d,l-lactide-co-glycolide) nanoparticles, PEx-4) 並研究了對糖尿病大鼠的腦缺血/再灌注誘發的腦損傷和排尿功能障礙的影響。使用鏈脲佐菌素 (streptozotocin) 誘導的第一型糖尿病大鼠進行雙側頸動脈閉塞10分鐘的腦缺血模型，我們比較了Ex-4和PEx-4 對前額葉皮層水腫、排尿功能和氧化壓力的影響，並利用免疫組織化學染色來評估對細胞凋亡、細胞焦亡與細胞自噬作用的影響。電針 (Electroacupuncture, EA) 是一種流行的針灸療法，在傳統經絡理論的基礎上，將針插入體內的穴位並進行最小的電刺激，其中以BL33 (中髎穴，位於人體腰骶部，第三骶後孔中，大鼠則為第二骶後孔中) 為臨床治療中最常用的經絡穴位。我們在環磷酰胺誘導的排尿功能障礙大鼠中使用電針治療評估膀胱中的排尿變化。內源性大麻素主要通過與外周組織、脊髓和大腦中的 G 蛋白偶聯受體、大麻素受體 1型和 2 型結合來抑制傷害感受。兩種大麻素受體也已在小鼠、大鼠、猴子和人類的膀胱中被發現。我們在環磷酰胺誘導的排尿功能障礙大鼠中探討AM251（一種大麻素受體 1型拮抗劑）評估膀胱中的排尿變化。結論，具有更強抗氧化活性和持久生物利用度的 PEx-4 通過抑製糖尿病大鼠的氧化壓力、內質網壓力、細胞凋亡、細胞自噬和細胞焦亡信號傳導，有效改善腦缺血/再灌注誘發的腦部和膀胱損傷。另外，電針治療和AM251（一種大麻素受體 1型拮抗劑）可改善 CYP 誘導的大鼠模型中的排尿功能障礙。Item 天然植化素槲皮素與蘿蔔硫素對糖尿病大鼠的泌尿系統保護機轉(2020) 林嘉發; Lin, Chia-Fa本論文主要在探討天然植化素（phytochemicals）對於糖尿病大鼠的泌尿系統保護作用，並研究有關細胞凋亡（apoptosis）、細胞自噬（autophagy）、發炎性細胞凋亡（pyroptosis），和粒線體功能的作用機轉。我們建立了兩種不同誘發糖尿病的動物模型，第II型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus, T2DM）模型，與第I型糖尿病（Type I diabetes mellitus, T1DM）模型。T2DM模型主要研究對象是第II型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus, T2DM）之腎臟細胞損傷與保護，而T1DM模型則是用於研究糖尿病的排尿功能障礙，這通常會發生在較嚴重的T1DM高血糖狀態，因為T1DM模型可以快速誘導糖尿病膀胱（diabetic bladder）損傷。 我們萃取富含槲皮素（quercetin）的番石榴汁，並混合不同比例的海藻糖（trehalose），來研究其對於T2DM大鼠腎臟和胰臟損傷的保護作用，並採用高效液相色譜分析法以測定番石榴汁的有效成分。通過腹腔注射菸鹼醯胺（nicotinamide）和鏈脲佐菌素（streptozocin），結合高果糖飲食誘導Wistar大鼠T2DM模型，持續8周。用不同劑量的番石榴汁混和海藻糖餵養大鼠4周，檢測口服葡萄糖耐量試驗（Oral Glucose Tolerance Test, OGTT）、血漿胰島素（insulin）、糖化血色素（glycated hemoglobin, HbA1c）、胰島素抗性指數（Homeostasis Model Assessment-Insulin Resistance index, HOMA-IR）、β細胞功能和胰島素分泌指數（Homeostasis Model Assessment of β-cell function, HOMA-β）。我們也使用了免疫組織化學染色法、螢光染色法和西方墨點法來測定氧化和發炎程度，用化學發光分析儀測定了血清和腎組織活性氧類（Reactive Oxygen Species, ROS）濃度。 結果發現，番石榴汁中高含量的槲皮素對過氧化氫（Hydrogen Peroxide, H2O2）和次氯酸（hypochlorous acid, HOCl）有清除作用，而海藻糖對H2O2有選擇性清除作用，而對HOCl無清除作用。對於T2DM的OGTT、insulin、HbA1c、HOMA-IR和HOMA-β水平均有影響，而番石榴混和海藻糖對T2DM改變的參數，除HbA1c外均有顯著改善。番石榴汁混和海藻糖能顯著降低T2DM所增強的腎臟ROS、4-hydroxynonenal、caspase-3/apoptosis、LC3-B/autophagy，以及 IL-1β/pyroptosis的水平。研究結果顯示：番石榴汁混和海藻糖的攝取，對於因T2DM而損傷的胰臟和腎臟細胞，具有顯著的保護作用。 嚴重的高血糖能誘發氧化壓力，造成糖尿病膀胱（diabetic bladder）,進而引發排尿功能障礙。我們在論文中探討了蘿蔔硫素（sulforaphane），一種具有抗氧化力的轉錄因子Nuclear factor erythroid 2-related factor 2（Nrf2）激活劑，是否具有預防糖尿病因高血糖而併發膀胱功能障礙的功用。糖尿病誘導前給予鏈脲佐菌素和蘿蔔硫素，用化學發光分析儀測定膀胱活性氧類，另用西方墨點法檢測粒線體功能、粒線體Bcl-2-associated X protein（Bax）和胞漿細胞色素cytochrome c、抗氧化防禦能力Nuclear factor erythroid 2-related factor 2／heme oxygenase-1（Nrf2/HO-1）、內質網壓力標誌物Activating transcription factor 6／C/EBP Homologous Protein（ATF-6/CHOP）和Caspase 3／poly ADP-ribose polymerase （Caspase 3/PARP）。糖尿病增加膀胱組織中Keap1的表現，並降低Nrf2的表現，與膀胱活性氧增加、粒線體Bax轉位、胞漿細胞色素（cytochrome c）釋放、ATF-6/CHOP、Caspase 3/PARP/apoptosis增加有關，通過增加排尿間隔時間和排尿時間導致排尿功能障礙。蘿蔔硫素能顯著活化Nrf2/HO-1軸的表現，減少膀胱活性氧、粒線體Bax轉位、細胞色素C釋放、ATF-6/CHOP和caspase 3/PARP/apoptosis，從而通過縮短排尿間期和排尿時間來改善排尿功能。根據研究結果，我們認為蘿蔔硫素通過激活Nrf2/HO-1信號通路保護了粒線體功能，並抑制糖尿病誘導的ROS、內質網壓力、細胞凋亡和排尿功能障礙。 研究顯示，天然植化素槲皮素與蘿蔔硫素，的確具有保護糖尿病大鼠泌尿系統之效益。