生命科學專業學院—生命科學系
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本系學士班之教育目標為「培育優良之生物科教師及生命科學研究人才」雙軌並行。
因應少子化的衝擊，本系調整相關員額及教學資源之分配，在課程設計及學習活動上，特別注重學生基礎學識、研究能力和研究方法的訓練，使學生可依個人志趣作學習規劃，畢業後有更寬廣的出路。
本系碩、博士班之教育目標則以「培養生命科學研究人才」為主，並兼顧師資培育，故課程設計及學習活動以培養獨立研究能力為主要目標。
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Item 以大鼠模式探討青少年期輕度腦創傷造成精神異常之機轉(2022) 楊士德; Yang, Shih-Te腦創傷 (traumatic brain injury, TBI) 為全球創傷導致死亡和殘疾的主要原因，研究顯示全世界每年約有5000至6000萬人受到腦創傷的影響，據統計其中輕度腦創傷 (mild traumatic brain injury, mTBI ) 約佔75至90%，且因診斷差異以及只有少部分的傷患會去醫院接受醫療，所以普遍認為其數目被低估，然而mTBI的研究文獻數量，約只佔TBI全數研究的八分之一。並且mTBI患者在創傷後常併發注意力缺失 (attention deficit)、記憶受損 (memory impairment)與情緒障礙 (emotional disorders)，如：憂鬱症(depression disorder) 、焦慮症 (anxiety disorder)，與嚴重腦創傷相比，輕度腦創傷反而更容易引起焦慮症與憂鬱症，並且有報導指出在創傷恢復的五至十年後，還是可以觀察到認知(cognitive)以及情緒上(emotional)的影響。人類腦部灰質發育於七歲達到高峰，並透過生活經驗進行突觸修飾(synaptic modification)直至青少年期 (juvenile stage)，然而部分腦區如：前額葉皮質(prefrontal cortex)、海馬體(hippocampus)和杏仁核(amygdala) 的突觸修飾甚至可持續至成年，而這些腦區均與憂鬱症和焦慮症有高度相關，足見青少年期的不良經驗，為成年期是否產生情緒障礙的關鍵因素。本研究利用動物模式，探討青少年期輕度腦創傷處理後 (juvenile mild TBI treatment, mTBI-J) 導致成年期情感異常之病理變化及神經機轉。研究中探討輕度腦創傷所產生的精神異常現象，主要針對憂鬱症以及焦慮症進行研究設計，探討腦創傷程度、行為變化、分子機轉之影響。研究由四個面向進行分析，實驗結果顯示，(一) 青少年期大鼠 (六週齡) 接受於mTBI-J 後24小時，使用氯化四唑染色 (triphenyl tetrazolium chloride stain, TTC stain) 與蘇木素-伊紅染色 (hematoxylin and eosin stain, HE stain) 觀察腦創傷程度，和控制組相比，mTBI-J組未發現明顯腦損傷，但有輕微腦水腫 (brain edema)。(二) 青少年期接受 mTBI-J 處理的大鼠，於成年後 (九週齡) 自發性運動行為偵測 (locomotor activity test, LAT) 之結果顯示自發性運動和運動功能相對於控制組並沒有明顯改變；類憂鬱行為明顯增加，糖水之攝取量 (amount of sucrose intake) 明顯較低，且不掙扎時間百分比 (percent time of immobility) 明顯變少；類焦慮行為相對於控制組沒有明顯變化，在恐懼所促進的驚跳反應(fear-potentiated startle, FPS) 結果顯示，mTBI-J組的基礎驚跳反應 (basal startle) 明顯增加，但促進的驚跳反應百分比 (percent potentiated startle) 則無顯著變化，合併開放空間實驗 (open field test, OFT) 觀察進出中央次數與高架十字迷宮(elevated plus maze, EPM) 觀察開放臂與封閉臂的停留時間，推估mTBI-J組的類焦慮行為無明顯改變，但在聲音誘發的驚跳反應 (acoustic startle response, ASR)顯著增加，代表 mTBI-J 的處理會增加基礎驚跳值。(三) qPCR 結果顯示，背側海馬迴 (dorsal hippocampus, dHip) 與、腹側海馬迴 (ventral hippocampus, vHip) 中腦源性神經生長因子 (brain-derived neurotrophic factor , BDNF) 表現量下降，但其受體 (tropomyosin receptor kinase B, TrkB) 的表現量卻沒有明顯變化。西方墨點結果顯示，vHip的TrkB表現量下降，此結果與先前觀察到的mTBI-J組類憂鬱行為增加相互契合，然dHip的TrkB 和BDNF表現量並無顯著差異，顯示 mTBI-J 的處理影響到腹側海馬迴的功能。此外杏仁核處磷酸化ERK2 (phosphorylated-extracellular signal-regulated kinase 2, P-ERK2) 之表現明顯下降，電生理結果顯示，杏仁核中高頻刺激誘導長期增強作用(high frequency stimulation induced long-term potentiation, HFS-LTP)明顯增強，而海馬迴中HFS-LTP無顯著變化。此結果與先前觀察到的基礎驚跳值增加，與ERK2的磷酸化改變，進而影響到杏仁核的神經神經傳遞功能之假設相互契合。 (四) 進行機轉驗證：透過投與TrkB之促進劑7,8-二羥基黃酮 (7,8-DHF)，發現可以改善mTBI-J組的類憂鬱行為。本研究之結果顯示mTBI-J處理雖然沒有造成明顯運動功能與組織學損傷，卻會增加成年期的類憂鬱與基礎驚跳值上升，在mTBI-J所引起的類憂鬱行為中，腹側海馬迴的 BDNF 表現量在其中扮演關鍵腳色。而mTBI-J所引起的基礎驚跳值上升則影響到杏仁核的突觸傳遞，可嘗試使用降低神經興奮性藥物進行改善，可以提供相關治療藥物的開發提供所需的方向及基礎。Item 探利用大白鼠模式探討新生期投予 Dexamethasone 對杏仁核中麩胺酸突觸傳遞的影響(2014) 蔡仲昕; Chung-Hsin TsaiDexamethasone（DEX）是一種人工合成的糖皮質激素，目前廣泛的作為消炎藥劑，及用於治療早產兒的呼吸窘迫症。前人的研究結果顯示，新生時期DEX的投藥，會影響海馬迴的功能，導致青少年期的記憶障礙。但是否會對杏仁核之功能造成影響？及其詳細機制，則仍有待進一步探討。因此，本研究將探討新生時期的DEX投藥，對青春期大鼠杏仁核功能的可能影響。對出生後第一至三天的Wistar大鼠以皮下注射方式，投予遞減劑量之DEX (0.5 mg/kg, 0.3 mg/kg和0.1mg/kg)。於6週齡時，以電生理紀錄來評估杏仁核的功能。結果顯示，DEX處理過的大鼠於出生第三天至六週齡時的體重有顯著降低。新生期經DEX處理的大鼠，不僅損害杏仁核處之長效增益（LTP）的反應，也增強了在急性壓力曝露後的類憂鬱行為。而給予NMDA受體促進劑D-cycloserine後的這些初步結果顯示，新生時期的DEX投藥，會對大鼠的杏仁核功能產生長期的影響，其機轉可能與影響杏仁核中麩胺酸的傳遞有關。本研究想闡明對新生時期給予DEX，對大鼠青春期杏仁核中麩胺酸神經傳遞影響的機制。為了證實這一目標，以DCS進行實驗發現可以改善新生期投予DEX的大鼠LTP誘發障礙的現象。此外，使用西方墨漬法，發現杏仁核細胞中麩胺酸NMDA受體的表現量並無顯著差異，但是新生期投予DEX的大鼠杏仁核細胞中NKCC1受體的表現量顯著低於 saline組。Item 新生期投與dexamethasone對母鼠的長期不良影響(2018) 邱惠芳; Chiu, Hui-Fang地塞米松 (dexamethasone, DEX) 是一種人工合成的醣皮質激素(synthetic glucocorticoid)，目前廣泛做為消炎藥劑(anti-inflammatory)，並用於治療早產兒之呼吸窘迫症 (respiratory distress syndrome)，但多年來研究發現新生期投與DEX (neonatal DEX treatment; NDT) 會導致腦部發育與認知功能的不良影響。海馬迴 (hippocampus) 是空間記憶 (spatial memory) 和連結性學習記憶(associative learning and memory) 的主要腦區，而杏仁核 (amygdala)則是調控情緒的重要腦區，兩者均屬於邊緣系統 (limbic system) 的成員，其功能異常與精神疾病如憂鬱症 (major depression) 及焦慮症 (anxiety disorder) 有重要關聯。 前人研究顯示NDT會導致大鼠的類憂鬱行為 (depression-like behavior) 明顯增加，過去關於NDT的研究多著重於公鼠，較少著墨於母鼠，本研究利用新生期母鼠，模擬臨床上早產兒的投藥方式，以濃度遞減式 (tapering dosage) 於出生後第1~3天 (postnatal day-1 to 3) 連續3天依序投予DEX (0.5 mg/kg, 0.3 mg/kg 和 0.1 mg/kg)，並利用細胞外電刺激紀錄 (in vitro extracellular recording)、西方墨點法 (western blot analysis)、抑制逃避學習實驗 (inhibitory avoidance task; IA) 與強迫游泳行為實驗 (forced swimming tests; FST)，評估NDT對青春期 (6週齡) 與成年期 (10週齡) 的母鼠海馬迴與杏仁核之功能影響。 實驗結果發現在海馬迴和杏仁核，利用高頻電刺激 (high-frequency stimulation; HFS) 誘發的長期增益現象 (long term potentiation; LTP) 中，青春期NDT母鼠的LTP有抑制的情形，而在成年期母鼠的海馬迴和杏仁核以HFS誘發的LTP則有減弱的情形。西方墨點法的結果顯示青春期與成年期母鼠海馬迴與杏仁核的estrogen receptor alpha (ER) 表現量均低於控制組，而estrogen receptor beta (ER) 的表現量與控制組無顯著差異。在檢測海馬迴空間記憶功能的IA行為實驗發現，NDT阻斷了青春期NDT母鼠抑制逃避學習，青春期NDT母鼠滯留潛伏 (retention latencies) 時間低於控制組並有顯著差異，但這種阻斷效果不會持續到成年期。評估杏仁核功能的FST行為實驗發現，青春期與成年期母鼠在FST模式中，不游動時間百分比 (percent time of immobility) 明顯高於控制組，表現出類憂鬱行為的反應增加。為避免NDT所引起的可能的毒性效果 (toxic effect) 對行為實驗數據判讀的干擾，故合併測量其自發性活動行為 (locomotor activity)，結果顯示NDT母鼠在青春期和成年期的總水平移動距離 (total horizontal distance movement) 與控制組相比，並無顯著差異。在青春期和成年期母鼠在細胞外電生理紀錄時投予雌二醇 (estradiol) 可部分恢復杏仁核的HFS誘發之LTP；青春期動物於6週齡時連續四天皮下注射雌二醇 (0.25 mg/kg/day)，成年期動物於10週齡時連續四天皮下注射雌二醇，分別在第四天給藥結束30分鐘後立即進行FST行為實驗，結果發現給予雌二醇的NDT母鼠，其類憂鬱行為降低。青春期母鼠在細胞外電生理紀錄給予雌二醇可部分恢復海馬迴的LTP。在染色質免疫沉澱實驗 (chromatin immunoprecipitation assay; ChIP) 中發現幼年期NDT母鼠 (2週齡) 的海馬迴中H3K9乙醯化 (acetylation) 與控制組相比，NDT母鼠的H3K9乙醯化百分比顯著低於控制組。在NDT組於出生後第一天 同時投與histone deacetylases (HDAC) 抑制劑trichostatin A (TSA)，可使幼年期母鼠海馬迴ER的表現量恢復至與控制組相近，並可使青春期母鼠海馬迴以HFS誘發的LTP恢復，與控制組相比無顯著差異，以及在IA行為實驗發現海馬迴空間性記憶功能恢復，與控制組相比無顯著差異。總結本篇實驗結果，NDT母鼠在青春期與成年期的海馬迴與杏仁核之LTP、ER表現量、空間記憶及情緒功能均產生不良的影響，然而這樣不利的影響會一直持續到成年期，並且這樣的影響可能與H3K9乙醯化下降有關，而於幼年期投予HDAC抑制劑，或於青春期與成年期給予雌二醇，則可有效地降低NDT的長期不良影響。根據本論文的結果發現，NDT對母鼠產生的長期不良影響並直至成年期，這樣的結果可提供給日後相關研究及臨床投藥做為參考。Item 以大鼠模式探討青少年頭部外傷造成其成年行為異常之機轉(2019) 洪修翊; Hung, Hsiu-Yi頭部外傷(traumatic brain injury, TBI) 為全世界青壯年人口中，發生率(morbidity)及死亡率(mortality)雙高的意外傷害，患者在創傷後常併發癱瘓(paralysis)、癲癇(epilepsy)、重度憂鬱(major depression)以及焦慮症(anxiety disorder)等一系列後遺症(sequelae)，使得患者在其最具生產力的人生階段，必須接受長期的醫療照護及藥物治療。 頭部外傷的病理變化可簡分為初始傷害(primary injury)及繼發性傷害(secondary injury)兩大類。初始傷害發生在受傷當時，而繼發性傷害如:血腫(hematoma)、腦缺血(ischemia)、腦缺氧(hypoxia)及腦水腫(brain edema)，前人研究多專注於成年期的頭部外傷，缺乏青少年期的研究。本研究將利用動物模式，探討青少年期頭部外傷處理後(juvenile TBI treatment, TBI-J)導致成年期情感異常之病理變化及神經機轉。 主要採用的行為實驗方法包括強迫游泳實驗(forced swimming test, FST)、糖水偏好實驗(sucrose preference test, SPT)，FST和SPT為測量類憂鬱行為(depression-like behavior)；測量類焦慮行為(anxiety -like behavior)的方法，則包括高架十字迷宮(elevated plus maze, EPM)和恐懼所促進的驚跳反應(fear-potentiated startle, FPS)；而開放空間實驗(open field test, OFT)和平衡桿(rotarod)則用以測量自發性運動(locomotor activity)及運動能力。部分動物被犧牲取腦，並以即時聚合酶連鎖反應分析(real-time PCR, qPCR)或西方墨點法(western blot, WB)分析杏仁核(amygdala)、中央前額葉皮質(medial prefrontal cortex, mPFC)及伏隔核(nucleus accumbens, NAcc)中特定基因之表現，以作為分析憂鬱症的分子生物學依據。同時將會有另一平行組別(parallel group)，用於離體胞外電生理(in vitro extracellular recording)實驗，觀察TBI-J大鼠海馬迴(hippocampus)及杏仁核中，經高頻率電刺激(high-frequency stimulation, HFS)誘發之長期增益效應(long-term potentiation, LTP)之變化。 實驗結果顯示，於青少年期(六週齡)曾接受頭部外傷處理的大鼠(TBI-J rats)，於成年後(十週齡)類憂鬱行為明顯增加，在FST實驗中，其不掙扎時間(immobility)明顯較少；在SPT實驗中，糖水之攝取量(sucrose intake) 明顯較低，但其自發性運動和運動功能並沒有明顯改變。此外，在FPS結果顯示，TBI-J組的基礎驚跳反應(basal startle)明顯增加，但促進的驚跳反應百分比(percent potentiated startle)則無顯著變化，合併EPM的數據，推估TBI-J組的類焦慮行為無明顯改變。在手術恢復期投予新興抗藥物7,8-DHF，對TBI-J組成年期類憂鬱行為亦無改善。西方墨點法分析杏仁核表現之磷酸化p42-ERK以及TrKA 明顯下降，而BDNF 則在兩組之中表現無差異。以即時聚合酶連鎖反應分析中央前額葉皮質BDNF的RNA表現量明顯下降，伏隔核中的CRH及Slc6a4有明顯上升的趨勢。最後，電生理結果顯示，杏仁核中HFS-LTP明顯增強，而海馬迴中HFS-LTP無顯著變化。此結果與先前觀察到的基礎驚跳值增加相互契合，顯示TBI-J的處理會影響到杏仁核的功能。 本研究之結果顯示青少年期頭部外傷，會增加成年期的類憂鬱行為，而對類焦慮行為則無明顯影響，電生理的實驗結果也與行為實驗結果相符合。但是意外地在機轉上，卻與大多數研究者認定的BDNF表現量減少，引發類憂鬱行為的機制不甚相同，且7,8-DHF的投藥也無法改善TBI-J組的類憂鬱行為，此結果暗示成年期與青少年期頭部外傷引發行為異常之神經機轉可能不盡相同，故在採用相關治療藥物時需做進一步的思考。總結本研究之結果，對於青少年期頭部外傷引發行為異常之機轉進行初步的探討，希望能對相關藥物治療的開發提供所需的方向及基礎。